Antibióticos del futuro: el enfoque innovador de César de la Fuente

En el marco del lanzamiento del informe Neurotecnología para el bienestar humano, concluimos una serie de webinars con la destacada participación del Doctor César De la Fuente. Este informe es el fruto de la última reunión de nuestro think tank Future Trends Forum, donde convocamos a más de 40 expertos de renombre internacional para dialogar sobre la reparación y mejora de las capacidades humanas mediante la neurotecnología y otras áreas innovadoras, y analizar las oportunidades y los riesgos que se presentan. 

El Dr. César de la Fuente, Premio Princesa de Girona Investigación Científica 2021, es un destacado académico e investigador, líder del Machine Biology Group en la Universidad de Pensilvania, EE. UU. Este grupo se dedica principalmente al desarrollo de nuevos antibióticos a través de tecnologías computacionales. Formado en Biotecnología por la Universidad de León y con un doctorado en Microbiología e Inmunología por la Universidad de British Columbia, Canadá, el Dr. de la Fuente también ha ampliado su formación e investigación en instituciones de renombre como el Massachusetts Institute of Technology (MIT) en EE. UU. Autor de cerca de un centenar de publicaciones científicas, su trabajo es una referencia en el campo. 

En un contexto donde no se han encontrado nuevos antibióticos en las últimas décadas y las bacterias muestran una creciente resistencia a los tratamientos existentes, las investigaciones del Dr. de la Fuente se enfocan en la utilización de la computación para hallar nuevas clases de antibióticos. Estos esfuerzos buscan salvar millones de vidas y han sido ampliamente reconocidos, recibiendo premios como el Langer Prize, el ACS Kavli Emerging Leader en Química, el AIChE’s 35 Under 35 Award, el ACS Infectious Diseases Young Investigator Award y el GEN Top 10 Under 40. 

A lo largo del webinar, el Dr. César De la Fuente nos cuenta el fascinante viaje de investigación y descubrimientos en el que lleva embarcado más de 10 años. 

Aquí puedes ver el webinar con César de la Fuente: 

Desarrollando nuevos antibióticos con inteligencia artificial, con César de la Fuente 

A continuación, te resumimos las ideas clave y descubrimientos que ha compartido César de la Fuente durante este webinar: 

Desarrollo de nuevos antibióticos: una carrera contra la resistencia bacteriana 

El desafío global representado por la resistencia a los antibióticos es una de las amenazas más apremiantes para la salud pública. Esta resistencia se da cuando las bacterias mutan y se vuelven inmunes a los efectos de los medicamentos que antes las mataban. Con el paso del tiempo, estas bacterias resistentes a los antibióticos se han vuelto más comunes y peligrosas, poniendo en riesgo los avances médicos del último siglo. 

La resistencia a los antibióticos no solo hace que las infecciones comunes sean más difíciles de tratar, sino que también aumenta el riesgo de propagación de enfermedades, infecciones severas y un mayor número de muertes. Según la Organización Mundial de la Salud, para el 2050, se estima que las muertes por infecciones intratables podrían superar a las causadas por todas las formas actuales de cáncer. Este sombrío pronóstico subraya la necesidad crítica de desarrollar nuevos antibióticos. 

En este contexto, el trabajo de César de la Fuente y su equipo cobra especial relevancia. Su enfoque innovador utiliza la inteligencia artificial (IA) para descubrir y diseñar nuevos antibióticos. Esto implica analizar grandes bases de datos de estructuras químicas y biológicas para identificar potenciales candidatos a nuevos medicamentos. La IA es particularmente útil en este ámbito debido a su capacidad para procesar y analizar cantidades masivas de datos más rápidamente y con más precisión que los métodos tradicionales. 

El trabajo de de la Fuente también se centra en entender mejor cómo los antibióticos existentes interactúan con las bacterias y cómo estas desarrollan resistencia. Este conocimiento es crucial para desarrollar estrategias para superar la resistencia y para diseñar antibióticos que sean más difíciles de eludir por las bacterias. 

Innovación en la boingeniería: la fusión de la IA y la medicina 

De la Fuente comenzó a integrar conceptos computacionales en la biología y microbiología durante sus estudios de doctorado en la Universidad de British Columbia, y continuó este enfoque en el MIT. Esta integración marcó el comienzo de su viaje para usar la IA en el desarrollo y descubrimiento de nuevos antibióticos. Ahora, su laboratorio, denominado Machine Biology Group, reúne expertos de múltiples disciplinas, incluyendo química, física, ingeniería informática, microbiología y biología sintética, creando un ambiente transdisciplinar que transciende las disciplinas individuales y que les está permitiendo acelerar el descubrimiento de nuevos antibióticos utilizando la IA. 

Un avance significativo en este campo es el diseño de moléculas antibióticas que pueden atacar bacterias específicas. Esto entra de lleno en el ámbito de la medicina personalizada, ofreciendo la posibilidad de tratar infecciones con precisión sin dañar el microbioma intestinal benéfico del paciente. La percepción inicial de que la biología era demasiado compleja para la aplicación de la IA fue desafiada por de la Fuente, quien vio el potencial de usar computadoras para acelerar el descubrimiento de antibióticos.  

La IA no solo acelera el proceso de descubrimiento de antibióticos, sino que también puede hacerlos más accesibles y asequibles, especialmente en países en vías de desarrollo. Esta reducción en el costo de producción podría traducirse en una mayor disponibilidad de estos medicamentos vitales. En comparación con los métodos tradicionales de descubrimiento de antibióticos, que pueden tardar años, la IA ha permitido descubrir cientos de miles de candidatos a antibióticos en cuestión de horas, aumentando significativamente las probabilidades de éxito en las fases clínicas y, en última instancia, en salvar vidas. 

De la Fuente identifica tres conceptos clave en su enfoque: la eficiencia de los ordenadores para explorar secuencias moleculares, la capacidad de generar nuevas moléculas nunca antes vistas en el mundo biológico y la utilización de la computación para explorar sistemáticamente la biología en busca de nuevas moléculas útiles, incluyendo antibióticos.  

Un primer descubrimiento revolucionario: la Guavanina-2 

César de la Fuente destaca que, hasta hace poco tiempo, solo se había explorado una fracción mínima de todas las moléculas posibles a lo largo de la evolución. De la Fuente subraya la capacidad de los ordenadores para expandir las fronteras de la investigación molecular, explorando espacios secuenciales inéditos en la evolución natural. Este enfoque computacional ofrece nuevas oportunidades para abordar desafíos contemporáneos, incluyendo la resistencia a los antibióticos. El equipo de de la Fuente se planteó cómo enseñar a un ordenador a innovar a nivel molecular. Decidieron aplicar el algoritmo de Darwin de la teoría de selección natural, acelerando el proceso evolutivo en una escala de tiempo comprimida. Este proyecto, iniciado en 2015 y publicado en 2018, empezó con una población inicial de moléculas codificadas en lenguaje binario. Mediante un bucle iterativo, el ordenador fue capaz de evolucionar estas moléculas, generando nuevos antibióticos. Una de las moléculas resultantes, denominada Guavanina-2, demostró ser tremendamente efectiva contra bacterias patógenas en el laboratorio. Lo notable de la Guavanina-2 es su mecanismo de acción único: a diferencia de los antibióticos convencionales que despolarizan la membrana bacteriana, la Guavanina-2 la hiperpolariza. Este descubrimiento fue una innovación no anticipada de la inteligencia artificial, evidenciando las capacidades emergentes de la IA en campos como la bioinformática. 

Finalmente, la Guavanina-2 fue probada en un modelo de ratón, mostrando una reducción significativa de la infección en comparación con un control. Este éxito marcó un avance en el uso de la inteligencia artificial para el diseño de nuevos antibióticos, un campo que ha crecido significativamente desde la publicación del equipo en Nature Communications. De la Fuente expresa su esperanza de que este enfoque algún día resulte en medicamentos que puedan salvar vidas humanas. 

Un segundo descubrimiento sorprendente: antibióticos generados desde las proteínas del cuerpo humano 

Tras su paso por el MIT y su posterior incorporación a la Universidad de Pennsylvania, de la Fuente y su equipo se propusieron responder a una pregunta fundamental: ¿Podrían los ordenadores explorar la biología para hallar nuevos antibióticos y otras moléculas útiles? Esta indagación abrió un nuevo horizonte en la investigación biomédica, impulsada por la urgencia de acelerar el lento y costoso proceso de desarrollo de medicamentos, especialmente antibióticos. La inspiración para este proyecto provino de algoritmos existentes usados en reconocimiento de patrones, como los que se utilizan en aplicaciones como Siri y Alexa. Sin embargo, en lugar de identificar rostros o sonidos, el objetivo era reconocer patrones moleculares que pudieran indicar la presencia de posibles antibióticos. El equipo desarrolló algoritmos capaces de explorar proteínas enteras, identificando regiones como antibióticos potenciales. Esta metodología permitió examinar proteínas y fragmentos de su estructura, buscando nuevos antibióticos.  

Con avances en la capacidad computacional y algorítmica, el equipo de de la Fuente pudo escalar su proyecto para analizar proteomas enteros, es decir, todas las proteínas codificadas por un genoma. Este enfoque llevó al equipo a explorar por primera vez el proteoma humano como fuente de antibióticos. Utilizando algoritmos avanzados, analizaron aproximadamente 42,000 proteínas, incluyendo isoformas, para descubrir péptidos con propiedades antibióticas. Sorprendentemente, el análisis computacional completo se realizó en solo una hora, gracias a la simplicidad y eficiencia del algoritmo utilizado. 

El descubrimiento más significativo de esta investigación fue la identificación de un nuevo tipo de antibióticos, denominados «péptidos encriptados», previamente no reconocidos en el proteoma humano. Estos péptidos mostraron una eficacia notable contra diversas bacterias en pruebas de laboratorio y en modelos preclínicos con ratones, incluyendo cepas resistentes como Acinetobacter Baumannii. Además, se identificaron al menos cuatro antibióticos con relevancia fisiológica, expresados en diferentes partes del cuerpo humano y que posiblemente desempeñen un papel en el sistema inmunológico. 

Este trabajo no solo proporcionó nuevas perspectivas sobre el potencial del cuerpo humano como fuente de antibióticos, sino que también sugirió que estos péptidos encriptados podrían encontrarse a lo largo de todo el árbol de la vida, abriendo así nuevas vías en la búsqueda de soluciones contra la resistencia a los antibióticos.  

Tercer descubrimiento revolucionario: antibióticos en los genomas de especies desaparecidas y el concepto de desextinción 

Tras los éxitos conseguidos, de la Fuente y su equipo decidieron explorar un horizonte científico antes inimaginable: la desextinción molecular. Comenzaron a indagar en la vasta diversidad del árbol de la vida, con el objetivo de descifrar secuencias moleculares que revelen historias evolutivas ocultas, similares a cómo se estudia el ADN para comprender la evolución. Esta búsqueda no solo se enfoca en el presente sino también en desentrañar secretos del pasado y prever futuros desarrollos. 

Inspirado por la idea de resucitar, no organismos completos, sino moléculas específicas, de la Fuente ha desarrollado el concepto de «desextinción molecular«. Este enfoque innovador lo llevó a examinar las secuencias genómicas y proteómicas de nuestros parientes evolutivos más cercanos: los neandertales y los denisovanos. A través de métodos computacionales avanzados, su equipo ha logrado identificar fragmentos con potencial antibiótico en proteínas arcaicas de estos humanos extintos, incluyendo un notable hallazgo denominado Neardentalina-1, una molécula con propiedades terapéuticas descubierta en proteínas neandertales. El proceso de descubrimiento implica dividir las proteínas codificadas en los genomas de Homo sapiens, neandertales y denisovanos en fragmentos más pequeños. Posteriormente, se utilizan filtros de inteligencia artificial para predecir la capacidad antibiótica de estos fragmentos. Este enfoque ha permitido al ordenador identificar antibióticos codificados en proteínas antiguas, un avance que promete una nueva era en el descubrimiento de medicamentos. 

Sin embargo, el proyecto de de la Fuente no se detiene allí. La síntesis química de estas moléculas ha revelado diferencias fundamentales en los mecanismos de acción entre moléculas modernas y arcaicas. Mientras que las modernas tienden a atacar la membrana externa de las bacterias, las antiguas se dirigen a la membrana interna, lo que sugiere nuevas vías para el desarrollo de antibióticos. Estos descubrimientos han demostrado ser eficaces incluso en modelos preclínicos con ratones, especialmente la molécula que ha denominado Neardentalina-1. 

El concepto de desextinción molecular propuesto por de la Fuente abre un campo completamente nuevo en la ciencia, permitiendo explorar secuencias moleculares nunca antes examinadas. Este enfoque no solo ofrece la posibilidad de descubrir nuevos medicamentos, sino que también amplía nuestra comprensión de la biología humana y la evolución. 

Los esfuerzos de de la Fuente y su equipo se extienden más allá de los neandertales y denisovanos. Utilizando algoritmos de Deep Learning más potentes, han investigado una variedad de organismos extintos, desde el Holoceno hasta el Pleistoceno. Las moléculas más prometedoras que han encontrado son una molécula del mamut, que han denominado Mamutusina-2, una molécula de un elefante marino extinguido, una del perezoso gigante y una de un ciervo extinguido. 

Este viaje investigador también plantea desafíos éticos y legales significativos. El equipo de de la Fuente, comprometido con la innovación responsable, ha consultado con expertos en bioética y patentes para navegar estas aguas inexploradas. La cuestión de si las moléculas extinguidas pueden ser patentadas es un dilema legal sin precedentes que está generando un nuevo campo en las leyes de patentes. 

Y esto no ha hecho más que comenzar: el futuro de la búsqueda de antibióticos en la naturaleza y en las propias bacterias 

El Dr. César de la Fuente y su equipo están ahora enfocados en minar más de 100 millones de proteomas y más de 200 millones de proteínas. Tras los notables progresos expuestos anteriormente, de la Fuente ha dirigido su atención hacia un territorio aún más vasto: las bacterias. 

En colaboración con expertos internacionales, De la Fuente ha iniciado la exploración exhaustiva del microbioma global, abarcando alrededor de 90.000 genomas microbianos y más de 60.000 metagenomas. Esta investigación ha dado como resultado el descubrimiento de casi un millón de nuevos candidatos a antibióticos, codificados en la diversidad microbiana del planeta. Algunos de estos antibióticos han demostrado potencial en modelos preclínicos utilizando ratones, ofreciendo nuevas esperanzas en la lucha contra enfermedades resistentes a los tratamientos convencionales. 

Este avance no se limita a la mera identificación de nuevas sustancias. La aplicación de la inteligencia artificial y el uso de potentes ordenadores han revolucionado el campo de la investigación. Tradicionalmente, el descubrimiento de candidatos antibióticos de relevancia preclínica podía llevar entre tres y seis años como ya se ha comentado. Sin embargo, con las herramientas tecnológicas actuales, este proceso se ha acelerado dramáticamente. Ahora es posible identificar cientos de miles de estos candidatos en cuestión de horas, incrementando significativamente las probabilidades de avanzar a las fases clínicas y, en última instancia, de salvar vidas humanas. 

El Dr. De la Fuente también destaca el rápido crecimiento y la juventud del campo que combina inteligencia artificial con el descubrimiento de antibióticos. Hasta 2018, apenas existían publicaciones en esta área, pero desde entonces ha experimentado un crecimiento exponencial, convirtiéndose en un campo de estudio prometedor y emocionante. Con esperanza y optimismo, anticipa que algunos de estos nuevos compuestos tendrán un impacto positivo en nuestra sociedad y contribuirán significativamente a la salud pública global. 

Preguntas y respuestas con César de la Fuente 

Para finalizar el webinar, César de la Fuente responde a algunas de las múltiples preguntas que le formula la audiencia. A continuación, ofrecemos un resumen de las mismas: 

Desarrollo de antibióticos mediante IA y práctica clínica: 

Cuando se le preguntó sobre la integración de antibióticos desarrollados con IA en la práctica clínica, De la Fuente expresó optimismo. Subrayó que la IA podría acelerar significativamente el descubrimiento de nuevos antibióticos, potencialmente ofreciendo soluciones a infecciones actualmente intratables. Además, destacó el papel de los modelos computacionales en la predicción de sinergias entre antibióticos existentes, lo que podría mejorar su eficacia al combinarlos de manera innovadora. 

Consideraciones éticas y regulatorias: 

En cuanto a las preocupaciones éticas y regulaciones en el diseño de medicamentos, el Dr. de la Fuente enfatizó la importancia de un enfoque responsable. Mencionó precauciones específicas para evitar la replicación autónoma de moléculas y aseguró que, aunque las consultas con expertos en bioética minimizan las preocupaciones, su equipo se esfuerza por mantener los más altos estándares de seguridad y responsabilidad. 

Colaboración transdisciplinaria: 

Respecto a la colaboración entre expertos en distintas áreas, De la Fuente resaltó su papel como «traductor» entre disciplinas. Su laboratorio se beneficia enormemente de la diversidad de perspectivas, lo que lleva a proyectos innovadores que serían imposibles en entornos monodisciplinarios. 

IA y personalización de tratamientos: 

Sobre la personalización de tratamientos, el científico expresó gran entusiasmo por el potencial de la IA para diseñar moléculas antibióticas específicas. Estas moléculas podrían ser eficaces contra bacterias específicas sin afectar al microbioma beneficioso, un paso significativo hacia la medicina personalizada. 

IA en la lucha contra el cáncer: 

Al hablar sobre el cáncer, De la Fuente mencionó que, aunque su especialidad es en enfermedades infecciosas, han abierto colaboraciones con expertos en cáncer que buscan desarrollar modelos para descubrir moléculas anticancerígenas. 

Mecanismos de acción de los antibióticos y resistencia bacteriana: 

Sobre la variedad de mecanismos de acción de los antibióticos detectados por inteligencia artificial, aunque inicialmente se enfocaron en la membrana celular bacteriana, su equipo ahora también investiga si pueden dirigir los antibióticos hacia otros objetivos como el ADN bacteriano, RNA, o proteínas dentro de la bacteria. Esto representa un avance significativo, ya que explorar múltiples mecanismos de acción podría conducir a tratamientos más efectivos y específicos. 

Resistencia a antibióticos y adaptabilidad bacteriana: 

En respuesta a una inquietud sobre la resistencia bacteriana a los nuevos antibióticos, De la Fuente comparte observaciones alentadoras. Hasta el momento, no han detectado resistencias significativas en bacterias expuestas a los nuevos antibióticos desarrollados en su laboratorio, a diferencia de los antibióticos tradicionales como la ciprofloxacina. Sin embargo, reconoce la capacidad adaptativa de las bacterias y no descarta la posibilidad de futuras resistencias. 

Accesibilidad y asequibilidad de antibióticos: 

Finalmente, abordando la cuestión de la accesibilidad, De la Fuente destacó el papel de la IA en reducir los costos de producción de antibióticos. Imagina un futuro donde sistemas avanzados puedan entregar medicamentos esenciales a áreas remotas y desatendidas, mejorando el acceso a la atención médica en todo el mundo. 

Si quieres profundizar en este campo y en otras tecnologías e innovaciones para el bienestar humano, no dejes de ver nuestro informe.