El pangenoma humano: el ‘manual’ genético que nos une

Una revolución que se puede resumir en una palabra: pangenoma. Un cambio que promete diagnósticos y tratamientos mucho más precisos. Si hasta ahora el término de comparación para analizar el ADN era una especie de secuencia artificial, ahora el mapa genético de cada individuo se puede comparar con los de todos los demás humanos. El pangenoma es un vocabulario de la diversidad del genoma humano.

El hallazgo fue presentado oficialmente en mayo pasado en la revista Nature, junto con una corola de estudios complementarios provenientes del Human Pangenome Reference Consortium, una iniciativa del National Human Genome Research Institute (NHGRI) de los National Institutes of Health (Nih) de EE.UU. Veintidós años después del primer libro de la vida, el pangenoma representa un hito en la historia de la genética, una visión más completa, representativa y, por tanto, también más justa. Algo que nos permitirá entender mejor qué nos hace tan diferentes unos de otros y qué nos predispone al desarrollo de enfermedades. Un tema que ha sido tratado también en el Megatrends 2023 de la Fundación Innovación Bankinter.

Tras veinte años de estudios

A principios de la década de 2000, se publicaron los primeros borradores del genoma humano, seguidos del desarrollo del primer genoma de referencia. Esta secuencia, sin embargo, adolecía de dos defectos principales. En primer lugar, no estaba completa, es decir, tenía agujeros, debido a las limitaciones técnicas. Estos límites se superarían con el tiempo, eliminando esos agujeros y llegando, el año pasado, a presentar por fin una secuencia completa de nuestro genoma, bautizada como T2T-CHM13.

El segundo problema tenía que ver con el hecho de que no era suficientemente representativo de nuestra especie. De hecho, como recuerdan los Nih, esa secuencia provino de unas pocas personas, 20 en total, pero la mayoría de un solo individuo, un afroamericano de Buffalo. Fue necesario ampliar la muestra para obtener un genoma de referencia más representativo.

Para llegar al pangenoma se analizaron y ensamblaron los genomas de 47 personas, procedentes de diferentes áreas del mundo y con diversa ascendencia. En concreto, 24 personas de origen africano, 16 de América y el Caribe, seis de Asia y una de Europa. En realidad, considerando nuestro llamado conjunto diploide – con dos juegos de cromosomas – los genomas ensamblados son 94.

El nivel de cobertura génica y precisión de las secuencias en comparación con lo esperado es muy alto, superior a 99%, explican los autores. El trabajo no está terminado y la meta es llegar a 350 (700 genomas), pero ya estamos en presencia de un salto significativo en comparación con el primer libro del ADN publicado en 2001. Como dijo Benedict Paten del Genomics Institute de la Universidad de Santa Cruz y autor del artículo de Nature en su presentación, nos hemos movido hacia una versión más inclusiva del genoma que pretende representar a toda la humanidad.

Los primeros datos del pangenoma son de libre acceso en la plataforma AnVil de los National Institutes of Health. En comparación con el modelo anterior, se añaden 119 millones de pares de bases y 115 duplicaciones de genes, y se duplica el número de variantes estructurales conocidas. Sobre todo, el pangenoma agrega diversidad, identificable a simple vista en lo que Arya Massarat y Melissa Gymrek de la Universidad de California en San Diego, La Jolla, en un artículo que acompaña al paper, comparan con un mapa del metro. Simplificado, el pangenoma lo es todo: las áreas comunes son aquellas perfectamente alineadas, mientras que las desviaciones representan los puntos donde los genomas divergen.

Hacía la medicina personalizada

La descripción del pangenoma nos permite definir, con una resolución nunca vista antes, el genoma central y el conjunto de genes accesorios. Mientras que el primero no trae grandes sorpresas y se mantiene bastante estable durante la evolución, los segundos representan una importante fuente de novedad. Los pacientes tardarán un tiempo en ver los beneficios concretos de la investigación, pero el camino es hacia la medicina personalizada, que utiliza el perfil genético único de cada individuo para establecer cómo prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.

De hecho, la respuesta individual a los medicamentos es extremadamente variable. Tanto en términos de eficacia como de toxicidad. Un estudio ha demostrado que la tasa de respuesta a los fármacos más habituales para el tratamiento de las patologías más frecuentes oscila entre el 50 y el 75 por ciento. Otras investigaciones indican que el 3,5 % de los ingresos hospitalarios en toda Europa se debe a una reacción adversa a un medicamento. Comprender de antemano si en un paciente funciona mejor el fármaco A o el fármaco B mejoraría el tratamiento con, además, ahorros significativos para la Seguridad Social.

Se ha estimado que los factores genéticos pueden influir en la respuesta a los medicamentos en un rango entre 20 y 95 %, dependiendo del tipo de terapia. El estudio del pangenoma ofrece, por tanto, un atisbo de la posibilidad de comprender mejor las bases biológicas de cientos de enfermedades raras, caracterizar el espectro de las mutaciones somáticas de los tumores, crear nuevas vacunas o abordar el problema de la resistencia a los antibióticos, así como como establecer puntuaciones de riesgo para predecir el pronóstico de diversas patologías, abriéndose también a la producción de fármacos ‘a medida’, si no para cada individuo, al menos para grupos de pacientes con determinadas características comunes.